自噬是細(xì)胞碎片被重新利用來(lái)制造新成分的過(guò)程，這種廢物處理系統(tǒng)對(duì)正常細(xì)胞的生存非常重要。在一項(xiàng)新研究中，Regeneron的研究人員發(fā)現(xiàn)自噬也可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免于免疫系統(tǒng)的殺傷作用。
他們利用CRISPR篩選技術(shù)確定了一個(gè)自噬相關(guān)基因Rb1cc1，敲除Rb1cc1能使腫瘤細(xì)胞更易被T細(xì)胞殺死，提升小鼠中免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果。這項(xiàng)成果于12月18日發(fā)表在Science Immunology上。、
為了確定哪些基因調(diào)控著腫瘤對(duì)T細(xì)胞殺傷的敏感性，研究人員在小鼠結(jié)腸腺癌細(xì)胞中進(jìn)行了全基因組CRISPR/Cas9篩選。他們發(fā)現(xiàn)炎性分子TNF-α誘導(dǎo)的凋亡信號(hào)傳導(dǎo)是T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵信號(hào)通路。 來(lái)源：Science Immunology 進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的自噬過(guò)程似乎保護(hù)著它們免受T細(xì)胞殺傷導(dǎo)致的死亡。研究人員將3個(gè)關(guān)鍵的自噬基因Rb1cc1、Atg9a和Atg12進(jìn)行了敲除，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的殺傷變得敏感。
而且在存在TNF-α阻斷抗體的情況下，敲除Rb1cc1、Atg9a或Atg12對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用非常有限，這說(shuō)明自噬的保護(hù)作用主要是通過(guò)TNF-α通路介導(dǎo)的。Rb1cc1、Atg9a或Atg12的敲除也顯著增加了TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。
在乳腺癌小鼠模型中，研究人員測(cè)試了自噬基因失活是否會(huì)提高腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)性。結(jié)果表明，敲除小鼠體內(nèi)的Rb1cc1會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡增加。而且在與PD-1和CTLA-4抗體聯(lián)用后觀察到小鼠體內(nèi)敲除Rb1cc1的腫瘤完全消退，對(duì)照組腫瘤僅受到適度的生長(zhǎng)抑制。在結(jié)腸癌小鼠模型中也觀察到了類似的結(jié)果。
在敲除Rb1cc1基因的腫瘤中，TNF-α受體的同時(shí)敲除會(huì)限制腫瘤對(duì)免疫療法的敏感性，這表明TNF-α和自噬是T細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞的關(guān)鍵因素。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究揭示了自噬在癌癥中的新作用，為利用自噬抑制劑提升更多患者中免疫治療藥物的療效提供了可能。
110102000668（1）號(hào)