一年內收到兩封警告信？美國仿制藥廠KVK-Tech的合規(guī)問題

非常不幸，美國仿制藥廠KVK-Tech就在分別在今年2月和10月收到FDA對其生產(chǎn)控制問題發(fā)出的警告信。

今年2月份發(fā)出的警告信針對的是該企業(yè)在Terry Drive的工廠，在2019年4月9日至16日的檢查中，F(xiàn)DA檢查員發(fā)現(xiàn)3項違規(guī)。

1、違反21 CFR 211.165 (e)：未能建立和記錄其試驗方法的準確性、敏感性、特異性和再現(xiàn)性。FDA檢查員發(fā)現(xiàn)該工廠在對其鹽酸芬特明膠囊（一種減肥藥）進行雜質測試時，未正確整合共洗脫峰，未檢測出超標結果（OOS）。這個問題其實在2016年就發(fā)現(xiàn)過，當時該工廠的一份偏差報告中記錄“分析人員用XX方法積分，報告的雜質水平可能無法反映藥物中的真實濃度”。在2016年5月24日進行培訓，教育分析人員在藥物雜質分析過程中正確地整合和測量共洗脫峰。然而在2016年12月，藥廠分析人員進行XX積分以計算鹽酸芬特明膠囊某批次穩(wěn)定性雜質試驗的峰面積，如果進行了正確整合，則該批次的測試結果將超過雜質規(guī)范限值。這批產(chǎn)品一直在市場上銷售，直到2017年6月20日XX穩(wěn)定性雜質測試失敗。檢查中，觀察到多次未正確整合緊密共洗脫峰。

2、違反21 CFR 211.192：未徹底調查任何批次或其成分的無法解釋的差異或故障，無論該批次是否已分發(fā)。藥廠在灌裝過程中發(fā)現(xiàn)5 mg/5 mL哌醋甲酯口服液某批次有異物顆粒，但只是過濾掉外來顆粒，目視檢查后就放行了。未對微粒的來源和性質及其對藥品質量的影響進行充分調查。FDA要求召回該批產(chǎn)品。

3、違反21 CFR 211.68 (b)：未對計算機或相關系統(tǒng)實施適當?shù)目刂?，以確保只有授權人員才能更改主生產(chǎn)、控制記錄或其他記錄。FDA強烈建議該藥廠聘請一名合格的顧問協(xié)助進行補救。a）全面調查數(shù)據(jù)記錄和報告中不準確的程度；b）對觀察到的故障對藥物質量的潛在影響的當前風險評估；c）管理策略，包括糾正和預防措施計劃的細節(jié)。

今年2月4日至3月13日，F(xiàn)DA檢查了這家企業(yè)在Campus Drive的工廠，發(fā)現(xiàn)3項違規(guī)，導致了10月份的警告信。

1、違反21 CFR 211.67 (b)：未建立并遵守適當?shù)臅嬖O備清潔和維護程序。該工廠進行多種固體口服劑型藥品的包裝操作，但沒有按照清潔驗證標準操作程序的要求，驗證用于清潔非專用包裝設備（如藥片計數(shù)器）的流程，可能會導致交叉污染。

2、違反21 CFR 211.188：記錄每批藥品的生產(chǎn)和控制情況的批生產(chǎn)和控制記錄不完整。在包裝一批鹽酸羥基嗪片的過程中，盡管批記錄中記錄了一個（空氣壓力表的）合格值，但FDA檢查員觀察到空氣壓力表讀數(shù)超出了壓蓋機的可接受范圍。此外，在鹽酸異丙嗪片的批記錄中，員工未記錄包裝設備的實際氣壓讀數(shù)。

3、記錄真實性問題：來樣日志中記錄2019年9月24日晚上10:50收到鹽酸奧昔布寧片的清潔驗證樣品。根據(jù)日志，該樣品的色譜分析在9月24日下午5:50左右完成，即在收到樣品前5小時完成。查閱大樓門禁卡讀卡器記錄顯示，當天晚上10點50分左右，登記樣品的分析員不在大樓內。分析員對這個問題給出了相互矛盾的解釋，最終承認在日志中輸入了不正確的信息。

KVK-Tech目前應FDA要求停產(chǎn)整頓。因為在兩個生產(chǎn)場地都出現(xiàn)了類似的CGMP違規(guī)行為，F(xiàn)DA認為這說明公司管理層對藥品生產(chǎn)監(jiān)督和控制不充分，應立即開展全面評估，以確保生產(chǎn)系統(tǒng)、工藝和產(chǎn)品符合FDA要求，并強烈建議該公司聘請一名符合21 CFR 211.34*要求的CGMP顧問，協(xié)助對該公司的CGMP合規(guī)性進行全面審計，評估糾正措施和預防措施的完成情況和有效性。

* 就藥品的制造、加工、包裝或儲存提供咨詢服務的顧問應具有足夠的教育、培訓和經(jīng)驗。保存說明顧問姓名、地址和資格，以及他們提供的服務類型的記錄。

質量合規(guī)專家觀點：

可以看出，F(xiàn)DA意識到目前市場對建立“成熟質量體系”的生產(chǎn)企業(yè)缺少認可和獎勵，直白點說就是質量管理的好不代表生產(chǎn)企業(yè)能因此掙到錢，這樣容易出現(xiàn)“劣幣驅逐良幣”的現(xiàn)象，所以監(jiān)管部門需要擔負起為消費者把關的作用，通過使用和整合監(jiān)管工具，如藥品抽樣檢驗、對生產(chǎn)設施進行定期檢查、公開警告、召回等，確保為患者提供安全、有效和優(yōu)質的藥物。

從這兩封發(fā)給美國仿制藥企業(yè)的警告信來看，F(xiàn)DA對本國企業(yè)的監(jiān)管也是一視同仁，非常細致和嚴格。生產(chǎn)企業(yè)必須從源頭抓起，建立好質量管理體系，同時建立質量合規(guī)保障機制，如從公司或董事會層面聘請獨立、專業(yè)的第三方，不斷提升自身質量體系的水平和能力，將質量合規(guī)風險降到最低。