為加快境外已上市境內未上市化學藥品研發(fā)上市進程，配合《藥品注冊管理辦法》（總局令第27號）及其配套文件《境外已上市境內未上市藥品臨床技術要求》貫徹實施，我中心起草了《境外已上市境內未上市化學藥品藥學研究與評價技術要求（征求意見稿）》，現(xiàn)向社會各界征求意見。
征求意見時限為自發(fā)布之日起1個月。
聯(lián)系人：張耀，張蕓，程思綺
聯(lián)系方式：zhangyun@cde.org.cn,chengsq@cde.org.cn
國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心
2020年9月21日
境外已上市境內未上市化學藥品藥學研究與評價技術要求（征求意見稿）
一、背景
境外已上市化學藥品的仿制或進口，是解決我國患者對臨床需求領域藥品可獲得性和可及性的重要手段。為加快境外已上市境內未上市仿制藥品和原研藥品研發(fā)上市進程，加強科學監(jiān)管，提高審評審批質量和效率，依據《藥品注冊管理辦法》（總局令第27號）及其配套文件，制定化學藥品研究與評價技術要求，為工業(yè)界和監(jiān)管機構提供研發(fā)和審評的技術參考。
二、適用范圍
本技術要求適用于境外已上市境內未上市的化學藥品，主要包括兩類情形：（1）境內申請人仿制境外上市但境內未上市原研藥品的藥品，即化學藥品3類；（2）境外上市的藥品申請在境內上市，即化學藥品5類（不適用于原研藥品已在境內上市的化學藥品5.2類）。
三、藥學研究與評價基本考慮
本技術要求是藥學研究與評價的基本技術要求。申請人作為申報產品的責任主體，對產品的研發(fā)與生產、質量可控性、安全性和合規(guī)性等應有全面、準確的了解，并開展相應的研究工作。申請人需結合產品特性，參照本技術要求及國內外相關技術指南開展藥學研究，按照現(xiàn)行版《M4：人用藥物注冊申請通用技術文檔（CTD）》格式編號和項目順序整理，提交全面、完整的藥學研究資料。
對于化學藥品3類和5.2類注冊申請，申請人應全面了解參比制劑上市背景、安全性和有效性數(shù)據、上市后不良反應監(jiān)測情況，評價和確認其臨床價值。按照《化學仿制藥參比制劑遴選與確定程序》提交參比制劑遴選申請，或按照國家藥監(jiān)局發(fā)布的《化學仿制藥參比制劑目錄》選擇合適的參比制劑。仿制藥的活性成份、劑型、適應癥和給藥途徑應與參比制劑一致。仿制藥的質量應與參比制劑保持一致。
申請人應首先充分調研參比制劑公開信息（如國外藥品監(jiān)管機構審評文件、藥品說明書及標簽和/或文獻資料），進行處方解析，明確產品目標質量概況，分析確定產品的關鍵質量屬性。通過處方工藝與質量研究，充分評估原料藥、輔料和包裝系統(tǒng)相關特性對制劑性能和生產工藝的潛在影響，明確關鍵物料屬性；研究與評價工藝參數(shù)，確定影響產品質量的關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數(shù)，建立有效的工藝過程控制。申請人應以多批參比制劑為對照進行質量研究，保證自制制劑與參比制劑質量一致。對于參比制劑確無法獲得的情形，建議按照國際通行和國內現(xiàn)行相關的藥學研究技術指南開展研究。通過加強對原料藥、輔料和包裝系統(tǒng)控制、工藝過程控制和產品質量控制等，使設計開發(fā)的生產工藝能夠持續(xù)穩(wěn)定生產出符合預期質量要求的產品。
對于化學藥品5類注冊申請，申請人應提交獲批上市的全套藥學研究資料，匯總首次上市后至申報進口期間發(fā)生的工藝改進、質量提升等藥學重大變更研究資料。必要時需關注進口注冊樣品與關鍵臨床批樣品的質量對比。
藥品生產應符合藥品生產質量管理規(guī)范（GMP），通過不斷完善藥品生產質量管理體系，降低影響藥品質量的風險因素，使藥品生產全過程持續(xù)符合藥品質量要求。
申請人應加強藥品生命周期的管理，藥品研發(fā)上市后仍需持續(xù)關注物料屬性、處方工藝、生產設備、批量等因素對藥品質量的潛在影響，不斷完善對物料關鍵屬性的控制、過程控制和產品質量控制，推動藥品質量的不斷提升。
本技術要求的起草是基于當前科學認知，隨著相關法規(guī)的不斷完善以及藥學研究和科學技術的不斷進步，本技術要求將不斷修訂完善。
四、化學藥品3類研究與評價技術要求
（一）原料藥技術要求
1. 生產工藝
原料藥生產應遵循生產工藝穩(wěn)定、能夠持續(xù)商業(yè)化生產和產品質量合格的原則。原料藥生產工藝研究與評價的主要內容包括起始物料選擇與質量控制、生產工藝開發(fā)、工藝過程控制和工藝驗證等。申請人對每一階段的研究目的應有清晰的認識，對生產工藝有整體的理解，以便科學合理地開展研究并獲得符合藥品質量要求的原料藥。
1.1起始物料選擇與質量控制
根據從源頭開始全程控制藥品質量的考慮，起始物料的選擇應參考ICH Q11和歐盟相關技術要求。對以發(fā)酵或植物提取為基礎的半合成原料藥，一般需考慮從微生物或植物開始描述生產工藝。申請人應對起始物料選擇的合理性進行評估與確認。
起始物料應有穩(wěn)定的、能夠滿足原料藥大規(guī)模生產的商業(yè)化來源。起始物料供應商應具備完善的生產與質量控制管理體系，必要時應符合GMP要求。若起始物料來自多家供應商，建議申請人參照《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》相關要求開展研究。
申請人應建立合理的起始物料內控標準，對越靠近終產品的起始物料，其質量控制要求一般應更加嚴格。對合成多肽類藥物起始物料的保護氨基酸，其質量標準應包括手性純度檢查項。
對于化學結構和生產工藝較為復雜的起始物料，申請人應結合起始物料的生產工藝，對其工藝雜質（包括毒性雜質、殘留溶劑和元素雜質等）進行全面的分析。申請人應詳細研究雜質的種類與含量是否會影響后續(xù)反應及終產品質量，包括對主要雜質的生成、轉化和清除，有效控制起始物料的雜質，制定合理的控制項目、分析方法和限度，對分析方法進行方法學驗證。
1.2生產工藝開發(fā)
通過對文獻資料的充分調研，申請人可以了解原料藥的基本生產工藝信息和關鍵質量屬性。結合質量風險管理和控制策略，選擇科學合理的工藝路線。通過實驗室小試、中試放大和商業(yè)化生產，逐步加深對整個生產工藝的理解，不斷優(yōu)化工藝路線，積累更多的工藝知識和生產經驗，設計開發(fā)出能夠持續(xù)穩(wěn)定生產符合預期質量要求產品的商業(yè)化生產工藝。
原料藥的關鍵質量屬性通常包括影響產品定性、純度和穩(wěn)定性的屬性或特征。關鍵質量屬性的控制策略通常包括：（1）將其訂入原料藥質量標準，通過對最終原料藥的檢測和/或通過上游控制加以確定；（2）不將其訂入原料藥質量標準，但可以通過上游控制來提供質量保證。上游控制一般可以采用在線檢測，或通過對工藝參數(shù)和/或生產過程中的物料屬性測定，預測原料藥的關鍵質量屬性。雜質因其可能會對藥物制劑的安全性產生影響，屬于原料藥關鍵質量屬性。
對于多晶型藥物，申請人應在生產工藝開發(fā)階段通過精制工藝的優(yōu)化和篩選制備優(yōu)勢穩(wěn)態(tài)晶型。對于多晶型難溶性藥物，申請人應關注晶型工藝的持續(xù)穩(wěn)定，避免藥品生產過程中出現(xiàn)混晶，保證原料藥批間的晶型一致性。
對于存在致突變雜質（如亞硝胺類雜質）生成的生產工藝。申請人應首先選擇可以避免亞硝胺類雜質生成的生產工藝。若生產工藝無法避免亞硝胺類雜質生成時，可以通過制定詳細的過程控制策略，保證生產過程有關亞硝胺類雜質的質量控制有效且符合相關要求。
1.3工藝過程控制
原料藥工藝過程控制包括關鍵工藝步驟及其關鍵工藝工藝參數(shù)和中間體控制。
關鍵工藝步驟的終點判斷和控制手段均應有數(shù)據支持。關鍵工藝參數(shù)與原料藥的關鍵質量屬性相關，通常申請人應在原料藥生產工藝開發(fā)階段對其進行評估，基于工藝耐用性研究結果或歷史數(shù)據加以確定，規(guī)定可使生產重復操作所需的變化范圍。若涉及引入新手性中心的合成反應，申請人應詳細提供異構體雜質的分析方法與控制策略。
對于已分離的中間體，申請人應制定包括檢測項目、分析方法和可接受標準的質量標準，并說明質量標準制定的依據。關鍵中間體的主要質控方法（如雜質控制方法）應進行包括專屬性和靈敏度等的方法學驗證。申請人應根據雜質轉化和清除研究結果，為原料藥過程控制提供雜質限度制定的合理依據。
1.4工藝驗證
申請人應在原料藥上市申請前完成商業(yè)規(guī)模生產工藝驗證，提交工藝驗證方案、工藝驗證報告、代表性批次批生產記錄和生產工藝信息表。
原料藥無菌工藝驗證應參照已發(fā)布的《無菌工藝模擬試驗指南（無菌原料藥）》等相關指南執(zhí)行。
原料藥注冊批生產批量應至少滿足1批工藝驗證或擬定商業(yè)化生產批量的制劑生產需求，并與實際生產線生產設備產能匹配。
2.特性鑒定
2.1結構確證
原料藥結構確證分析測試方法包括紫外可見吸收光譜、紅外吸收光譜、核磁共振波譜、質譜、元素分析、比旋度、X-射線單晶衍射和/或X-射線粉末衍射、差示掃描量熱法、熱重分析和圓二色譜等。申請人可以結合工藝路線和多種分析測試方法對原料藥化學結構進行綜合解析。對可能含有立體構型、多晶型、結晶水和/或結晶溶劑等的原料藥，建議采用合適的分析測試方法進行結構確證。
申請人可以將結構確證樣品與藥典收載的對照品或已上市產品進行對比研究，確證原料藥化學結構的一致性。對于不能獲取藥典收載的對照品或與已上市產品進行對比的，建議對原料藥化學結構進行系統(tǒng)研究與確證。結構確證樣品通常應明確精制條件，說明其純度。對藥物制劑關鍵質量屬性產生影響的多晶型藥物，需研究證明批間的晶型一致性和晶型在放置過程的穩(wěn)定性。共晶藥物具有特殊的理化性質、確定的組分和化學計量比，可以通過X-射線單晶衍射、X-射線粉末衍射、固相核磁共振波譜、紅外吸收光譜、差示掃描量熱法和/或晶體形態(tài)等分析方法進行結構確證。
2.2雜質譜分析
原料藥的雜質譜分析包括工藝雜質和降解雜質。申請人可以結合原料藥的生產工藝、反應機理、結構特點及其降解途徑、藥典標準和/或其他文獻等全面分析潛在的雜質和雜質來源。
工藝雜質指生產工藝過程引入的雜質，包括起始物料及其引入的雜質、中間體、反應副產物、殘留的試劑/溶劑/催化劑和元素雜質等。
藥物可通過水解、氧化、開環(huán)、聚合等降解反應產生雜質。降解雜質與原料藥的結構特征密切相關，申請人可以通過原料藥結構特點、藥典標準或文獻收載的雜質結構、強制降解試驗和穩(wěn)定性考察等手段分析可能的降解雜質及其降解途徑，通過工藝控制、采用合適的包裝和貯藏條件，減少降解雜質的生成。
3.原料藥的質量控制
3.1質量標準
質量標準包括檢測項目、分析方法和可接受標準。符合標準是指按照擬定的分析方法檢測，結果符合可接受標準。
原料藥質量標準檢測項目的設置既要有通用性，又要有針對性，能夠反映產品質量的變化情況。質量標準檢測控制項目一般包括但不限于性狀、鑒別、檢查與含量（效價）測定。檢查項目通常應考慮到原料藥的安全性、有效性和純度/效價，包括pH值/酸堿度、溶液的澄清度與顏色、一般雜質（氯化物、硫酸鹽、熾灼殘渣等）、有關物質、異構體、致突變雜質（包括亞硝胺類雜質）、殘留溶劑、元素雜質、干燥失重/水分、細菌內毒素和/或微生物限度等。隨著原料藥生產工藝的穩(wěn)定，通過對產品質量檢測數(shù)據的積累和對產品質量認知的逐步提高，申請人應不斷調整和完善原料藥的質量控制。
對于尚未收載于藥典標準的原料藥，申請人可以參考ICH Q2和Q6A等指導原則，根據與參比制劑質量一致的需要，合理擬定原料藥質量標準檢測項目和可接受標準，提供充分的支持性試驗資料與文獻資料。
對于已有藥典標準收載的原料藥，申請人可以首先考慮選用藥典標準檢測項目和分析方法。分析方法學應重點驗證藥典標準檢測方法和條件是否適用，若研究結果表明方法適用，申請人可沿用藥典標準分析方法；若需建立新的分析方法，則應進行相應的方法學驗證，并證明新方法不劣于藥典方法。對于已收載在中國藥典的原料藥，質量指標一般不低于中國藥典要求。
3.2質量研究
申請人可參考ICH指導原則（Q2、Q3A、Q3C、Q3D、Q6A和M7等）、《化學藥物雜質研究技術指導原則》、《化學藥物殘留溶劑研究技術指導原則》、《化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則》、《化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則》等，以及中國藥典四部通則進行原料藥的質量研究,提供原料藥質量研究資料，包括代表性樣品的典型圖譜。分析方法應按照中國藥典和ICH指導原則進行規(guī)范的方法學驗證。
（1）有關物質
申請人應在雜質譜分析全面的基礎上，結合相關文獻，科學選擇有關物質分析方法，并對其進行規(guī)范的方法學驗證。
對于已有藥典標準收載的，申請人應結合原料藥工藝路線分析藥典標準分析方法的適用性，擬定的有關物質分析方法分離檢出能力和雜質控制要求應不低于藥典標準。申請人可以在原料藥中加入限度濃度的雜質對照品，證明擬定的有關物質分析方法可以單獨分離目標雜質和/或使雜質與主成分有效分離；對于藥典標準尚未收載的，可以采用富含雜質的樣品（如粗品或粗品母液、適當降解樣品、穩(wěn)定性末期樣品等），對色譜條件進行比較優(yōu)選研究，根據對雜質的檢出能力選擇適宜的色譜條件，建立有關物質分析方法，并采用雜質對照品進行方法學驗證。
測定雜質含量時，申請人可以選擇雜質對照品法（外標法或內標法）、加校正因子的主成分自身對照法和不加校正因子的主成分自身對照法。對于加校正因子與不加校正因子的主成分自身對照法，申請人應對校正因子進行研究。
對映異構體需采用手性色譜分析方法進行研究。
（2）致突變雜質
根據起始物料和原料藥的生產工藝和降解途徑，申請人應對原料藥潛在的致突變雜質進行分析與研究，參考ICH M7制定合理的控制策略。對于晚期腫瘤用藥，基于目標制劑的適應癥與用藥人群的特殊性，申請人可參考ICH M7與S9制定致突變雜質的控制策略。亞硝胺類雜質參照發(fā)布的《化學藥物中亞硝胺類雜質研究技術指導原則（試行）》執(zhí)行。
（3）元素雜質
參考ICH Q3D指導原則，通過科學和基于風險的評估，申請人可以評估是否有來源于原料藥的元素雜質，包括起始物料和原料藥工藝過程添加的催化劑和無機試劑、生產設備和包裝系統(tǒng)引入的元素雜質等。申請人應評估這些來源的元素雜質對制劑的影響，制定合理控制策略。
3.3質量標準限度制定
對于已收載于藥典標準的，申請人應對藥典方法進行比較研究，確定合理的分析方法，按照與參比制劑質量一致的要求，制定合理的原料藥質量標準可接受限度。
對于尚未收載于藥典標準的，應結合用原料藥制備的自制制劑與參比制劑進行的質量對比研究結果，擬定合理的質量標準可接受限度。
與安全性相關的質量控制檢測項目可接受標準應有安全性試驗數(shù)據或文獻依據支持，滿足制劑生產工藝和關鍵質量屬性的要求。
有關物質檢測項目一般應包括已知特定雜質、未知單個雜質和總雜。有關物質的可接受限度通常應符合ICH Q3A和/或歐盟抗生素指導原則等要求，必要時申請人需提供安全性試驗數(shù)據來論證雜質的安全性。
4. 穩(wěn)定性
原料藥的穩(wěn)定性研究內容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，必要時應進行中間條件試驗。
申請人可參考ICH Q1A、Q1B和《化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術指導原則》開展穩(wěn)定性研究。
提交原料藥注冊申請時，申請人一般應提供3批樣品6個月加速試驗和不少于6個月長期試驗的穩(wěn)定性研究資料（包括典型圖譜）。加速試驗和長期試驗應在符合GMP條件下進行,試驗樣品應為能夠代表商業(yè)化生產規(guī)模的注冊批次。
通常應提交穩(wěn)定性試驗方案和穩(wěn)定性承諾。
對于液體原料藥，申請人應開展包材相容性研究。
（二）制劑技術要求
1. 處方工藝
申請人應在充分了解參比制劑的基礎上，結合參比制劑的臨床應用、藥代動力學等特點，基于安全性和有效性評估確定產品的開發(fā)目標，并根據目標產品質量概況及相關研究結果，確定所開發(fā)產品的關鍵質量屬性。通過處方工藝開發(fā)和生產工藝驗證，明確原料藥、輔料、包裝系統(tǒng)和生產過程對產品質量起重要作用的影響因素，建立相應的物料控制、工藝過程控制等控制策略。通過處方工藝研究，設計開發(fā)出可持續(xù)穩(wěn)定生產符合預期質量要求產品的商業(yè)化生產工藝。
對已開展臨床試驗研究的產品批次，申請人需提供關鍵臨床試驗批、人體生物等效性試驗批等批處方和工藝信息。擬上市產品的處方工藝原則上應與已確證臨床等效的批次處方工藝保持一致。
1.1處方
（1）原料藥
申請人應對原料藥的理化性質和生物學特性等進行研究，基于風險評估原則，充分評估原料藥相關特性對制劑性能和生產工藝的潛在影響，明確其關鍵物料屬性。原料藥理化性質和生物學特性主要包括但不限于溶解度、粒度分布、晶型、水分、穩(wěn)定性和滲透性等。
（2）輔料
申請人應結合輔料在制劑中的作用，評估輔料相關特性對制劑性能和生產工藝的潛在影響，說明輔料種類和用量的選擇依據。
通常應根據參比制劑的處方組成，選擇與參比制劑種類一致的輔料，也可以根據研究情況選擇合適的輔料但需提供充分依據。輔料的用量或濃度通常需符合FDA IID限度要求，或提供充分依據。應特別關注用于兒童制劑的輔料種類及用量合理性。
（3）處方設計
申請人應深入調研參比制劑的公開信息，通過處方解析等確定產品目標質量概況。若能夠獲得參比制劑處方組成，可提供處方組成及其來源，作為產品處方設計的依據。申請人可以參考ICH Q8開發(fā)制劑產品處方工藝，充分評估原輔料相關特性對制劑產品關鍵質量屬性的潛在影響，考察并確定對制劑產品性能和質量起關鍵作用的處方因素。
建議申請人在處方開發(fā)中考慮擬采用生產工藝對制劑產品性能和質量的影響。如產品涉及特殊設計，申請人應提供設計依據及支持性研究數(shù)據。申請人需闡明產品從處方設計初期到最終商業(yè)化生產的處方演變過程。
過量投料參考ICH Q8相關要求。
1.2工藝研究
申請人應根據擬開發(fā)產品的劑型特點，結合制劑的處方特征和已有知識對工藝進行選擇。參考ICH Q8開展產品工藝開發(fā)。必要時應對中間產品的暫存條件和暫存期限進行同步考察。
滅菌/無菌工藝的研究和選擇參考國內外滅菌/無菌工藝相關的指導原則。注射劑還應參考《化學藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術指南》、《化學藥品注射劑生產所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術指南》等。
1.3過程控制
制劑產品生產工藝過程控制需建立在深入的工藝研究基礎之上。申請人應基于已有的生產經驗、知識以及相關研究結果確認關鍵生產工藝步驟、關鍵工藝參數(shù)及其可接受范圍，并對關鍵中間產品制定控制標準。列出所有關鍵工藝步驟和工藝參數(shù)控制范圍，提供研究數(shù)據支持關鍵工藝步驟確定的合理性和工藝參數(shù)控制范圍的合理性。
1.4工藝驗證
制劑產品上市許可申請前，申請人通常應完成商業(yè)規(guī)模生產工藝驗證，提交工藝驗證方案、工藝驗證報告、代表性批次批生產記錄和生產工藝信息表。
工藝驗證階段建議增加取樣頻率和取樣數(shù)量，以支持產品質量符合要求。
無菌制劑應按相關指導原則要求開展滅菌/無菌工藝驗證，提供驗證方案和驗證報告。滅菌/無菌工藝驗證應支持擬定商業(yè)化生產批量產品生產符合要求。
1.5生產批量
仿制藥注冊批樣品批量參照發(fā)布的《化學仿制藥注冊批生產規(guī)模的一般性要求（試行）》執(zhí)行。人體生物等效性試驗批樣品的生產規(guī)模應在擬定的商業(yè)化生產線和生產設備上生產，處方、工藝、生產設備原則上應與商業(yè)化生產保持一致。
制劑產品商業(yè)化生產中如存在分亞批情況，申請人應研究制定亞批的質控要求，在工藝研發(fā)和驗證期間論證分亞批的必要性和分亞批控制策略的合理性。申請人在證明生產過程中各亞批間質量均一的基礎上方可將多個亞批合并為一個批次。亞批組成與成品批次的對應關系應該明確，必要時申請人應開展亞批保存時限研究。
2.原輔包質量控制
2.1原料藥
申請人如使用外購原料藥進行制劑產品生產，需結合原料藥生產商提供的工藝路線對原料藥的質量進行充分研究與評估，制定原料藥內控標準以達到自制制劑與參比制劑質量一致的目的。如原料藥的晶型和/或粒度分布對制劑質量產生影響，應被納入原料藥內控標準并制定專屬的檢測項目進行控制。原料藥粒度分布限度的制定應以人體生物等效性試驗批次和工藝驗證批次樣品使用的原料藥粒度分布的實測數(shù)據作為限度制定依據。
申請人應對原料藥供應商和原料藥質量進行全面的審計和評估，并在后續(xù)的商業(yè)化生產中保證供應鏈的穩(wěn)定。如發(fā)生變更，申請人需按相關技術指導原則進行研究和申報。
2.2輔料
所用輔料應符合制劑產品劑型的要求。申請人應明確關鍵輔料的關鍵質量屬性控制情況，制定合理的內控標準。除特殊情況外，輔料應符合中國藥典要求，或USP、EP、JP要求。對于特殊輔料，申請人需注意輔料批間差異對藥品質量的影響，基于風險建立合理的內控標準。來源于動物的輔料應有BSE/TSE風險聲明。
2.3直接接觸藥品的包裝材料和容器
直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合國家藥監(jiān)局頒布的藥包材標準，或USP、EP、JP要求。
申請人應依據參比制劑的包裝系統(tǒng)，結合擬開發(fā)產品的特性和臨床使用情況，選擇能夠保證藥品質量的包裝系統(tǒng)。如所選內包材材質與參比制劑不一致，應提供相關支持性研究資料。
根據制劑品種給藥途徑和風險評估，申請人應按照相關技術指導原則或規(guī)范對所選擇的包裝材料和容器進行相容性和功能性研究與評價；根據加速試驗和長期試驗研究結果確定所采用的包裝材料和容器的合理性，以保證藥品質量與參比制劑一致。
3.制劑的質量控制
3.1質量標準
建議申請人根據制劑產品特性和相關技術指導原則科學制定制劑產品質量標準，提供制定制劑產品質量標準所依據的試驗資料與文獻資料。產品的目標質量概況是確定制劑關鍵質量屬性的依據。制劑的關鍵質量屬性一般包括但不限于性狀、鑒別、含量、有關物質（包括異構體雜質）、致突變雜質、元素雜質、微生物限度、無菌和含量測定等。
對于尚未收載于藥典標準的制劑，申請人可以參考ICH Q2和Q6A等指導原則，根據與參比制劑質量一致的需要，合理設定制劑質量標準檢測項目和可接受標準，提供充分的支持性試驗資料與文獻資料。
對于已有藥典標準收載的制劑，申請人可以首先考慮選用藥典標準檢測項目和分析方法。分析方法學應重點驗證藥典標準檢測方法和條件是否適用，若研究結果表明方法適用，申請人可沿用藥典標準分析方法；若需建立新的檢測方法，則應進行相應的方法學驗證，并證明新方法不劣于藥典方法。對于已收載在中國藥典的制劑，質量指標一般不低于中國藥典要求。
3.2質量研究
申請人可參考ICH指導原則（Q2、Q3B、Q3C、Q3D、Q6A和M7等）、《化學藥物雜質研究技術指導原則》、《化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則》、《化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則》等，以及中國藥典四部通則進行制劑產品的質量研究,提供制劑質量研究資料，包括代表性樣品的典型圖譜。分析方法應按照中國藥典和ICH指導原則進行規(guī)范的方法學驗證。
（1）有關物質
對制劑中有關物質的研究應重點關注降解產物。降解產物包括原料藥的降解產物、原料藥與輔料和/或內包材的反應產物。原料藥的工藝雜質一般不需在制劑中進行監(jiān)測，但需關注工藝雜質是否對降解產物檢出產生干擾。申請人應在全面分析雜質譜的基礎上，結合相關文獻，科學選擇有關物質分析方法，對其進行規(guī)范的方法學驗證。
對于已有藥典標準收載的，申請人應分析藥典標準分析方法的適用性，擬定的制劑產品有關物質分析方法的分離檢出能力和雜質控制要求應不低于藥典標準。申請人可以在制劑中加入限度濃度的雜質對照品，證明擬定的有關物質分析方法可以單獨分離目標雜質和/或使其主成分有效分離；對于藥典標準尚未收載的，可以采用富含雜質的樣品（如適當降解樣品、穩(wěn)定性效期末樣品等），對色譜條件進行比較優(yōu)選研究，根據對雜質的檢出能力選擇適宜的色譜條件，建立有關物質分析方法，并采用雜質對照品進行方法學驗證。
對于輔料、溶劑和/或復雜基質可能對雜質檢測產生影響的分析方法，申請人應研究確定合理的輔料溶劑峰扣除方法。雜質含量測定如采用加校正因子和不加校正因子的主成分自身對照法，應對校正因子進行研究。
對映異構體需采用手性色譜分析方法進行研究。
（2）致突變雜質
通過對參比制劑和相關文獻的了解，根據制劑的生產工藝和降解途徑，對制劑中潛在的致突變雜質進行分析和研究，參考ICH M7制定合理的控制策略。對于晚期腫瘤用藥，需基于適應癥與用藥人群，參考ICH M7與S9制定致突變雜質的控制策略。亞硝胺類雜質參照發(fā)布的《化學藥物中亞硝胺類雜質研究技術指導原則（試行）》執(zhí)行。
（3）元素雜質
參照ICH Q3D指導原則，通過科學和基于風險的評估確定制劑中元素雜質的控制策略，包括原料藥、輔料、包裝系統(tǒng)、生產設備等可能引入的元素雜質。腹膜透析液、腸外營養(yǎng)類注射劑或參比制劑已標識鋁元素含量的，仿制藥應在質量標準中制定鋁元素檢查項。
（4）溶出度
申請人可基于參比制劑的溶出特性開發(fā)建立溶出度方法。如采用藥典標準、FDA溶出度數(shù)據庫或日本IF文件等公開途徑已公布溶出度方法，建議申請人開展方法適用性研究；如不采用已公布溶出方法，則需提供相應依據；如缺乏可參考的溶出度試驗方法，建議申請人基于藥物pH-溶解度曲線、漏槽條件等信息，參考相關溶出度技術指導原則并結合制劑產品特性開發(fā)溶出度方法。研究中需關注方法區(qū)分力的考察。
3.3質量對比研究
自制制劑應與參比制劑進行全面的質量對比（含雜質譜對比），兩者質量應一致。參比制劑原則上應提供多批次樣品的考察數(shù)據，充分考察與制劑產品緊密相關的關鍵質量屬性。
原則上自制制劑的雜質種類和含量均應不超過參比制劑。若自制制劑出現(xiàn)超過鑒定限度或界定限度的新雜質時，申請人應分析其產生原因，采取相應措施降低雜質含量，必要時需提供安全性試驗數(shù)據來論證雜質的安全性。
參照相關技術指導原則要求開展自制制劑和參比制劑的溶出曲線比較研究。溶出曲線對比考察中參比制劑應提供多批樣品的溶出曲線考察數(shù)據，考察溶出行為的批內和批間均一性。溶出曲線相似性判定需符合《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》、《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》等相關要求。
3.4質量標準限度制定
申請人應在全面掌握制劑產品關鍵質量屬性的基礎上，結合多批次樣品的質量研究結果和穩(wěn)定性考察結果，制訂科學、合理、可控的質量標準。質量標準限度的確定應基于對藥品安全性、有效性及與參比制劑質量一致性的考慮，包括分析方法的系統(tǒng)誤差。
有關物質、致突變雜質和元素雜質等檢測項目限度確定需依照試驗結果或文獻依據，并考慮給藥途徑、給藥劑量和臨床使用情況等。建立雜質限度時，一般通過與參比制劑進行比較確定雜質限度。如已收載于藥典標準等公開資料，應對藥典方法進行比較研究，確定合理的分析方法，限度設定應不高于藥典標準限度。有關物質的可接受限度通常應符合ICH Q3B和/或歐盟抗生素指導原則等要求，必要時申請人需提供安全性試驗數(shù)據來論證雜質的安全性。
在溶出曲線研究的基礎上，根據參比制劑的溶出特性、臨床試驗批和/或人體生物等效性試驗用樣品的溶出度結果，合理制定溶出度標準。
4.穩(wěn)定性
制劑穩(wěn)定性研究內容一般應包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，必要時應進行中間條件試驗考察。
申請人可以參考ICH Q1A、Q1B和《化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術指導原則》開展穩(wěn)定性研究。
提交制劑注冊申請時，申請人一般應提供3批樣品6個月加速試驗和不少于6個月長期試驗條件下的穩(wěn)定性研究資料（包括典型圖譜）。加速試驗和長期試驗應在符合GMP條件下進行,試驗樣品應為能夠代表商業(yè)化生產規(guī)模的注冊批次，建議生產不同批次的制劑采用不同批次的原料藥。根據穩(wěn)定性研究結果和參比制劑信息確定貯藏條件，仿制藥的穩(wěn)定性應不低于參比制劑。
通常應提交穩(wěn)定性試驗方案和穩(wěn)定性承諾。
根據制劑產品特性，考察包裝系統(tǒng)對貯藏和運輸?shù)倪m用性。
五、化學藥品5類研究與評價技術要求
化學藥品5類屬于境外已上市藥品，包括5.1類和5.2類，申請人應按照國際通行及國內現(xiàn)行相關技術指南的要求開展研究，其中5.2類仿制藥需在選擇確認合適參比制劑的基礎上，還應參考本指南中“化學藥品3類研究與評價技術要求”相關內容開展藥學研究。申請人應按照《M4：人用藥物注冊申請通用技術文檔（CTD）》格式編號及項目順序格式編號及項目順序整理并提交申報資料，包括申報進口時藥品證書（CPP）載明國家獲批上市的全套藥學研究資料，同時匯總首次上市后至申報進口期間所發(fā)生的工藝改進、質量提升等藥學重大變更研究資料，近年的樣品批分析數(shù)據和代表性批次的批生產記錄。
在申請上市許可階段，建議申請人提供包括關鍵臨床試驗批（如境外III期臨床試驗批、境內臨床試驗批）、進口檢驗批、工藝驗證批樣品的列表匯總信息，列出并說明進口中國的藥品與國外上市藥品在生產線、原輔包、處方工藝和質量控制等方面的異同。
六、參考文獻
1.ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline Q1A: Stability Testing of New Drug Substances and Products. 2003
2.ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline Q1B: Stability Testing: Photostability Testing of New Drug Substances And Products. 1996
3.ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline Q2: Validation of Analytical Products: Text and Methodology 1996
4.ICH Steering Committee, Harmonised Tripartite Guideline Q3A: Impurities in New Drug Substances, 2006
5.ICH Steering Committee, Harmonised Tripartite Guideline Q3B: Impurities in New Drug Products, 2006
6.ICH Steering Committee, Harmonised Tripartite Guideline Q3C: Impurities: Guideline for Residual Solvents, 2016
7.ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline Q3D: Guideline for Elemental Impurities. 2014
8.ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for new Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances. 1999
9.ICH Steering Committee, Harmonised Tripartite Guideline Q7: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients, 2000
10.ICH Steering Committee, Harmonised Tripartite Guideline Q8: Pharmaceutical Development. August, 2009
11.ICH Steering Committee, Harmonised Tripartite Guideline Q11: Development Manufacture of Drug Substances （Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities）, 2012
12.ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline M7: Assessment and Control of DNA Reactive （Mutagenic） Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk. 2017
13.ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline M9: Biopharmaceutics Classification System-based Biowaivers. 2019
14.國家藥品監(jiān)督管理局.《國家藥監(jiān)局關于發(fā)布化學藥品注冊分類及申報資料要求的通告》（2020年第44號）
15.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.《關于發(fā)布<化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求>等3個文件的通告》（2020年第2號）
16.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.《化學藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗證指導原則（征求意見稿）》（2020.8）
17.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.《化學藥品注射劑生產所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術指南（征求意見稿）》（2020.6）
18.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.化學藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術指南（征求意見稿）》（2020.6）
19.國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心.《兒童用藥（化學藥品）藥學開發(fā)指導原則（征求意見稿）》（2020.6）
20.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.《化學藥物中亞硝胺類雜質研究技術指導原則（試行）》（2020年第1號）
21.國家藥品監(jiān)督管理局.《國家藥監(jiān)局關于進一步完善藥品關聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關事宜的公告》（2019年第56號）
22.國家藥品監(jiān)督管理局.《化學仿制藥參比制劑遴選與確定程序》（2019年第25號）
23.國家藥品監(jiān)督管理局.《關于發(fā)布除菌過濾技術及應用指南等3個指南的通告》（2018年第85號）
24.國家藥品監(jiān)督管理局.《國家藥品監(jiān)督管理局關于調整化學仿制藥長期穩(wěn)定性研究申報資料要求的通告》（2018年第82號）
25.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》（2018年第14號）
26.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.《化學仿制藥注冊批生產規(guī)模的一般性要求（試行）》（2018.6）
27.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《總局關于發(fā)布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告》（2016年第80號）
28.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《人體生物等效性試驗豁免指導原則指導原則》（2016年第87號）
29.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《藥物溶出度儀機械驗證指導原則》（2016年第78號）
30.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》（2016年第61號）
31.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《以藥動學參數(shù)為終點的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》（2016年第61號）
32.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》（2015年第40號）
33.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》（2015年第3號）
34.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術指導原則》（2015年第3號）
35.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》（國食藥監(jiān)注〔2012〕267號）
36.國家食品藥品監(jiān)督管理局.《關于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知》（食藥監(jiān)辦注〔2012〕132號）
37.國家食品藥品監(jiān)督管理局.《化學藥品注射劑基本技術要求（試行）》（國食藥監(jiān)注〔2008〕7號）
38.國家食品藥品監(jiān)督管理局.《化學藥物原料藥制備和結構確證研究技術指導原則》（國食藥監(jiān)注〔2005〕106號）
39.國家食品藥品監(jiān)督管理局.《化學藥物制劑研究技術指導原則》（國食藥監(jiān)注〔2005〕106號）
40.國家食品藥品監(jiān)督管理局.《化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則》（國食藥監(jiān)注〔2005〕106號）
41.國家食品藥品監(jiān)督管理局.《化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則》（國食藥監(jiān)注〔2005〕106號）
42.Food and Drug Administration, Center for Drug evaluation and Research （CDER）. Guidances（Drugs）：Generics: https://www.fda.gov/Drugs/Guidance Compliance Regulatory Information/Guidances/ucm064995. htm
43.Food and Drug Administration, Center for Drug evaluation and Research （CDER）. Generic Drug Development: https://www.fda.gov/Drugs/Development Approval Process/How Drugs are Developed and Approved/Approval Applications/Abbreviated New Drug Application ANDA Generics/ucm142112. htm
44.Food and Drug Administration, Center for Drug evaluation and Research （CDER）. Guidance for Industry: Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs. September 2020
45.Food and Drug Administration, Center for Drug evaluation and Research （CDER）. Guidance for Industry: Transdermal and Topical Delivery System–Product Development and Quality Consideration. November 2019
46.Food and Drug Administration, Center for Drug evaluation and Research （CDER）. Guidance for Industry: Identification of Manufacturing Establishments in Applications Submitted to CBER and CDER Questions and Answers. October 2019
47.Food and Drug Administration, Center for Drug evaluation and Research （CDER）. Using the Inactive Ingredient Database Guidance for Industry. July 2019
48.Food and Drug Administration, Center for Drug evaluation and Research （CDER）. Guidance for Industry: Quality Attribute Considerations for Chewable Tablets. August 2018
49.Food and Drug Administration, Center for Drug evaluation and Research （CDER）. Guidance for Industry: Metered Dose Inhaler （MDI） and Dry Powder Inhaler （DPI） Products-Quality Considerations. April 2018
50.Food and Drug Administration, Center for Drug evaluation and Research （CDER）. Guidance for Industry: Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-crystals. February 2018
51.Food and Drug Administration, Center for Drug evaluation and Research （CDER）, Office of Generic Drugs. Filing Review of Abbreviated New Drug Applications, MAPP 5200.14. September 2017
52.Food and Drug Administration, Center for Drug evaluation and Research （CDER）. Guidance for Industry: ANDA Submissions – Refuse-to-Receive Standards. December, 2016
53.Food and Drug Administration, Center for Drug evaluation and Research （CDER）. Guidance for Industry: ANDA Submissions – Refuse to Receive for Lack of Justification of Impurity Limits. August 2016
54.Food and Drug Administration, Center for Drug evaluation and Research （CDER）, Office of Pharmaceutical Quality. Manual of Policies and Procedures （MAPP）, Policy and Procedures, 5015.10, Chemistry Review of Question-based Review （QbR） Submissions. December 2014
55.Food and Drug Administration, Center for Drug evaluation and Research （CDER）. Guidance for Industry: ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products, Questions and Answers. May 2014
56.Food and Drug Administration, Center for Drug evaluation and Research （CDER）. Guidance for Industry: ANDAs: Impurities in Drug Products. October 2010
57.Food and Drug Administration, Center for Drug evaluation and Research （CDER）. Guidance for Industry: Drug Substance Chemistry, Manufacturing and Controls Information. August 2010
58.Food and Drug Administration, Center for Drug evaluation and Research （CDER）. Guidance for Industry: ANDAs: Impurities in Drug Substances. July 2009
59.Food and Drug Administration, Center for Drug evaluation and Research （CDER）. Guidance for Industry: Orally Disintergrating Tablets. December 2008
60.Food and Drug Administration, Center for Drug evaluation and Research （CDER）. Guidance for Industry: ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism. July 2007
61.Food and Drug Administration, Center for Drug evaluation and Research （CDER）. Guidance for Industry: Changes to an Approved NDA or ANDA. April 2004
62.Food and Drug Administration, Center for Drug evaluation and Research （CDER）. Guidance for Industry: Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products Chemistry, Manufacturing, and Controls documention. July 2002
63.European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use （CHMP）. Sterilisation of the Medicinal Products, Active Substance, Excipient and Primary Container. March 2019
64.European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use （CHMP）. Impurities-Calculation of Thresholds for Impurities.December2018
65.European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use （CHMP）. Dissolution Specification for Generic Oral Immediate Release Products. August 2017
66.European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use （CHMP）. Pharmaceutical Development of Medicines for Use in the Older Population. August 2017
67.European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use （CHMP）. Process Validation for Finished Products– Information and Data to Be Provided in Regulatory Submissions. December 2016
68.European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use （CHMP）. Reflection Paper on Chemical Structure and Properties Criteria to Be Considered for the evaluation of New Active Substance （NAS） Status of Chemical Substances. December 2015
69.European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use （CHMP）. Reflection Paper on the Use of Cocrystals of Active Substances in Medicinal Products. May 2015
70.European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use （CHMP）. Quality of Oral Modified Release Products. March 2014
71.European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use （CHMP）. Pharmaceutical Development of Medicines for Paediatric Use. August 2013
72.European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use （CHMP）. Settings Specifications for Related Impurities in Antibiotics. July 2012
73.European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use （CHMP）. EMA/CHMP/QWP/799402/2011: Reflection Paper on the Pharmaceutical Development of Intravenous Medicinal Products Containing Active Substances Solubilised in Micellar Systems. March 2012
74.European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use （CHMP）. Guideline on the Investigation of Bioequivalence. January 2010
75.European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use （CHMP）. Guideline on the Investigation of Bioequivalence. January 2010
76.American Society for Testing and Materials （ASTM） E2709, Standard Practice for Demonstrating Capability to Comply with an Acceptance Procedure [S]. 2011
77.American Society for Testing and Materials （ASTM） E2810, Standard Practice for Demonstrating Capability to Comply with the Test for Uniformity of Dosage Units [S]. 2011
《境外已上市境內未上市化學藥品藥學研究與評價技術要求（征求意見稿）》起草說明.docx
110102000668（1）號