現(xiàn)代社會(huì),每個(gè)人都生活中重重壓力之下,我們都深知“壓力山大”會(huì)損害身體健康,使炎癥性疾病“雪上加霜”。然而,壓力是如何降低機(jī)體對(duì)疾病的抵抗能力,造成疾病惡化的呢?壓力與炎癥又是什么關(guān)系呢?應(yīng)激環(huán)境下,體內(nèi)會(huì)分泌皮質(zhì)醇和腎上腺等激素,這些激素本應(yīng)減弱炎癥反應(yīng),為何重壓之下,炎癥反而加重了呢?這些現(xiàn)象,科學(xué)家們?nèi)噪y以解釋。
6月30日,美國(guó)耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Andrew Wang課題組在《Cell》在線發(fā)表題為Origin and Function of Stress-Induced IL-6 in Murine Models的研究論文。研究揭示了小鼠在壓力條件下白介素6(IL-6)的起源與功能。研究發(fā)現(xiàn)在應(yīng)激反應(yīng)時(shí),棕色脂肪細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-6引發(fā)炎癥,IL-6還與自身免疫性疾病、癌癥、肥胖癥、糖尿病、抑郁癥和焦慮癥有關(guān)。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.054
具體來(lái)說(shuō),為了研究應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫介質(zhì),作者使用小鼠應(yīng)激模型,篩選了循環(huán)中的32種炎性細(xì)D胞因子和趨化因子。結(jié)果表明 ,IL-6是誘導(dǎo)作用最強(qiáng)的細(xì)胞因子,且可介導(dǎo)持久的應(yīng)激生理效應(yīng)(圖D)。
IL-6由多種細(xì)胞類(lèi)型產(chǎn)生,包括造血細(xì)胞、心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和脂肪細(xì)胞。那么壓力條件下,增加的IL-6是由何種細(xì)胞產(chǎn)生的呢?
為了確定IL-6的來(lái)源,作者利用IL-6缺陷鼠進(jìn)行混合骨髓嵌合體研究,發(fā)現(xiàn)應(yīng)激誘導(dǎo)的IL-6不是由輻射敏感細(xì)胞產(chǎn)生的。之后,作者使用出血模型對(duì)多種組織進(jìn)行IL-6誘導(dǎo)篩選,發(fā)現(xiàn)IL-6由棕色脂肪細(xì)胞分泌(圖D)。
棕色脂肪組織(BAT)在能量代謝和體溫調(diào)控中發(fā)揮重要作用,外周受交感神經(jīng)的直接支配。作者推測(cè)IL-6是通過(guò)β-腎上腺素能信號(hào)誘導(dǎo)的。為了測(cè)試應(yīng)激誘導(dǎo)的IL-6是否依賴交感神經(jīng)元,使用6-羥基多巴胺(6-OHDA)阻斷BAT交感神經(jīng),而不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。結(jié)果表明,6-OHDA處理后應(yīng)激誘導(dǎo)的IL-6顯著減弱 (圖D),并且是β-腎上腺素能受體3(Adrb3)依賴性的(圖E)。
考慮到應(yīng)激時(shí)可以產(chǎn)生大量的IL-6,作者推測(cè)IL-6對(duì)應(yīng)激生理有協(xié)同作用。使用間接量熱法,作者檢測(cè)到阻斷IL-6信號(hào),可使小鼠的總能量消耗顯著變化(圖A)。并且,IL-6在應(yīng)激過(guò)程中會(huì)誘導(dǎo)肝臟糖異生,從而增加體內(nèi)的葡萄糖的生成。
在隨后的實(shí)驗(yàn)中,作者發(fā)現(xiàn), IL-6可增加內(nèi)毒素(LPS)炎癥模型鼠的死亡率,降低機(jī)體對(duì)LPS誘導(dǎo)的炎癥的適應(yīng)性。相反,通過(guò)藥物抑制IL-6,可以抑制小鼠的炎癥反應(yīng),緩解抑郁癥狀等。
總的來(lái)說(shuō),該研究發(fā)現(xiàn)棕色脂肪接接受壓力信號(hào)后,會(huì)以Adrb3依賴性方式分泌大量的IL-6,IL-6可通過(guò)肝臟糖異生介導(dǎo)血糖升高,從而協(xié)助機(jī)體作出“戰(zhàn)斗或逃跑”反應(yīng),但也還會(huì)帶來(lái)炎癥等后果。
棕色脂肪細(xì)胞不僅能“燃燒你的卡路里”, 發(fā)揮減肥的功效,還可以調(diào)節(jié)體溫。但在壓力環(huán)境下,這種脂肪細(xì)胞也能加劇機(jī)體炎癥。針對(duì)棕色脂肪細(xì)胞和IL-6的藥物,將有助于提高我們承受壓力的能力和多種疾病的治療。
參考資料:
[1] Origin and Function of Stress-Induced IL-6 in Murine Models