微化工和連續(xù)化技術(shù)將助力原料藥行業(yè)大發(fā)展

微化工技術(shù)緣起于20世紀(jì)90年代，作為順應(yīng)可持續(xù)發(fā)展與高技術(shù)發(fā)展的需要而興起的一門新的學(xué)科，它著重研究時(shí)空特征尺度在數(shù)百微米和數(shù)百毫秒以內(nèi)的微型設(shè)備和并行分布系統(tǒng)中的過程特征和規(guī)律。微化工技術(shù)具有高效換熱，快速傳質(zhì)的的優(yōu)勢(shì)，能夠?qū)崿F(xiàn)化學(xué)反應(yīng)的精細(xì)化控制、連續(xù)化控制、密閉式控制；集安全、高效、節(jié)能、環(huán)保、自動(dòng)化于一體。微化工系統(tǒng)通常包括了微熱系統(tǒng)、微反應(yīng)系統(tǒng)、微分離系統(tǒng)和微分析系統(tǒng)，涉及材料、先進(jìn)制造、信息技術(shù)等多學(xué)科，是跨領(lǐng)域協(xié)同創(chuàng)新的熱點(diǎn)領(lǐng)域。在國務(wù)院近期公布的《全國安全生產(chǎn)專項(xiàng)整治三年行動(dòng)計(jì)劃》關(guān)于危險(xiǎn)化學(xué)品安全專項(xiàng)整治三年行動(dòng)實(shí)施方案中，就明文指出應(yīng)積極推廣微通道反應(yīng)器等先進(jìn)技術(shù)方法的應(yīng)用。

產(chǎn)業(yè)端的應(yīng)用更加急切，整個(gè)行業(yè)涌現(xiàn)出豐富的落地案例。其中比較知名的，如微井科技在去年落地了多個(gè)硝化工業(yè)化項(xiàng)目，單套產(chǎn)能通量最高可以達(dá)到4000噸/年；西安萬德硝酸異辛酯項(xiàng)目，清華大學(xué)和浙江信匯的溴化丁基橡膠項(xiàng)目，東湖高科的乙烯利項(xiàng)目，揚(yáng)農(nóng)的吡蟲啉中間體項(xiàng)目，科邁的橡膠助劑項(xiàng)目等。

關(guān)于微化工技術(shù)的科研成果也是層出不窮。近些年以微通道反應(yīng)器、微反應(yīng)器、連續(xù)化為研發(fā)方向的論文越來越多，其中一些還拿到了省級(jí)以上的科技進(jìn)步獎(jiǎng)。如揚(yáng)農(nóng)“擬除蟲菊酯清潔生產(chǎn)關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)及產(chǎn)業(yè)應(yīng)用”技術(shù)為例，該技術(shù)榮獲了2019年度江蘇省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)；其《一種酸套用連續(xù)化硝化制備2,5-二氯硝基苯的方法》的專利，不僅榮獲第二十一屆中國專利優(yōu)秀獎(jiǎng)、石油和化工行業(yè)專利優(yōu)秀獎(jiǎng)，還拿到了中國化工集團(tuán)專利金獎(jiǎng)和江蘇省職工十大發(fā)明專利。

微通道反應(yīng)器的常規(guī)定義是利用精密加工技術(shù)制造的特征尺寸在10-1000μm之間的反應(yīng)器，擁有傳質(zhì)效率高，傳熱效率好，自動(dòng)控制精準(zhǔn)，反應(yīng)體積小，放大效應(yīng)小等優(yōu)勢(shì)。微通道反應(yīng)器重點(diǎn)關(guān)注通道設(shè)計(jì)和選擇，并且依據(jù)加工工藝進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)。目前主要含有實(shí)驗(yàn)室、中試撬裝、工業(yè)化撬裝三個(gè)級(jí)別；316L、HC-276、SiC、PTFE常規(guī)材質(zhì)，鋯材、蒙乃爾等特需材質(zhì)為依托的產(chǎn)品體系。下面通過一些案例來介紹微通道反應(yīng)器的優(yōu)勢(shì)。

從實(shí)驗(yàn)角度來對(duì)比剖析相關(guān)參數(shù)：在釜式實(shí)驗(yàn)中，為了保障反應(yīng)進(jìn)行，硝酸必須要進(jìn)行超量操作，在提升產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率的同時(shí)必然導(dǎo)致廢酸和廢水的大量產(chǎn)生，而環(huán)保成本升高正在成為越來越困擾我們的一個(gè)桎梏。微通道反應(yīng)器可以將硝酸摩爾用量比值降到1.08，轉(zhuǎn)化率和選擇性更高。另一點(diǎn)在溫度的控制上，前期為了讓反應(yīng)安全，沒有在最佳溫度下進(jìn)行，而微通道以量小和本質(zhì)安全的優(yōu)點(diǎn)，反應(yīng)溫度可以設(shè)定稍高一些，這也使得反應(yīng)時(shí)間大大降低（2h降到20s），對(duì)于實(shí)驗(yàn)室和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的操作人員來說，這無疑是一個(gè)福音。

微通道反應(yīng)器有著非常多的“魔力”，要想從機(jī)理上說清楚這件事，需要先介紹一下理論基礎(chǔ)——菲克定律。菲克定律是一個(gè)關(guān)于擴(kuò)散的定律，分子間擴(kuò)散距離和時(shí)間的關(guān)系如下：

其中D為擴(kuò)散系數(shù)，L為擴(kuò)散距離，t為擴(kuò)散時(shí)間。簡而言之，尺寸的減小能夠?qū)崿F(xiàn)物質(zhì)的快速混合。

另外是雷諾數(shù)的改變，雷諾數(shù)的計(jì)算公式為：

其中v、ρ、μ分別為流體的流速、密度與黏性系數(shù)，d為一特征長度。

化工原理中講到，層流和湍流不同的狀態(tài)下，物質(zhì)傳質(zhì)效果有著很大差異，更高的雷諾數(shù)、更大湍流程度的環(huán)境，對(duì)于傳質(zhì)和傳熱來說都更加需要。而微通道反應(yīng)器的獨(dú)特設(shè)計(jì)就讓層流更容易轉(zhuǎn)變?yōu)橥牧鳡顟B(tài)。

此外，還有面積比的因素，傳統(tǒng)反應(yīng)釜的比表面積在2-10，微通道反應(yīng)器可達(dá)到500-4000，傳熱效率的優(yōu)勢(shì)不言而喻。

正是基于以上理論的理解和支持下，微通道反應(yīng)器大量應(yīng)用于丁基鋰反應(yīng)、格式反應(yīng)、氨化反應(yīng)、氯化反應(yīng)、氫化反應(yīng)等高危反應(yīng)，并形成巨大優(yōu)勢(shì)。

注：部分案例數(shù)據(jù)為微井科技提供。

在深度融合實(shí)驗(yàn)人員需求、深度理解多元化產(chǎn)品反應(yīng)需求的基礎(chǔ)上，微化工技術(shù)可以依據(jù)多元化產(chǎn)品來進(jìn)行針對(duì)性的反應(yīng)器設(shè)計(jì)。

比如動(dòng)態(tài)管式反應(yīng)器，這是一類可以用于固體參與和生成的連續(xù)化反應(yīng)器，不僅換熱效率是間歇釜的5倍，更是解決了反混問題，還可以通過切相流的剪切力，讓傳質(zhì)效果更有保障。另外，臥式和立式規(guī)格可以有效控制氣體產(chǎn)生的因素。

此外，連續(xù)化裝備在氫化領(lǐng)域的應(yīng)用非常有價(jià)值，比如應(yīng)用在固體催化劑領(lǐng)域的固定床加氫反應(yīng)器，其不同于一般的催化氫化裝置，該裝備基于UOP先進(jìn)設(shè)計(jì)理念，具有過濾、分配、二次分配、收集功能，同催化劑整體組裝、使用、更換，更加便捷，并且提升催化劑利用率；再比如解決氣液傳質(zhì)問題的微氣泡反應(yīng)器，高性價(jià)比用于非均相低放熱的YX反應(yīng)器，大通量低壓降的RTB反應(yīng)器……

關(guān)于我們

原料藥研究事業(yè)部現(xiàn)有研發(fā)人員近百人，近80%為碩士或博士學(xué)歷。由具有10年以上國內(nèi)外項(xiàng)目管理、藥品開發(fā)、生產(chǎn)轉(zhuǎn)化、注冊(cè)申報(bào)經(jīng)驗(yàn)人員作為主要研究和管理者，形成具有集產(chǎn)品立項(xiàng)、高端中間體、工藝開發(fā)、質(zhì)量全面研究、產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)移、中美雙報(bào)、單制劑原料藥評(píng)價(jià)于一體的原料藥全產(chǎn)業(yè)鏈構(gòu)架。

事業(yè)部由6大中心組成，分別是工藝研發(fā)中心、產(chǎn)業(yè)化中心、質(zhì)控中心、雜質(zhì)中心、注冊(cè)中心和技術(shù)服務(wù)中心。工藝研發(fā)中心主要包含抗生素研發(fā)平臺(tái)、創(chuàng)新工藝研發(fā)平臺(tái)、復(fù)雜藥物分析研發(fā)平臺(tái)、結(jié)晶研發(fā)平臺(tái)和原料藥粉體學(xué)研究平臺(tái)。產(chǎn)業(yè)化中心主要包含起始原料、API資質(zhì)控制平臺(tái)、工藝驗(yàn)證、技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)控制平臺(tái)。質(zhì)控中心主要包含方法學(xué)建立和驗(yàn)證平臺(tái)、雜質(zhì)研究技術(shù)包服務(wù)平臺(tái)。雜質(zhì)中心主要包括雜質(zhì)制備、MS檢測(cè)和公共對(duì)照品控制等。注冊(cè)中心注冊(cè)經(jīng)驗(yàn)豐富，可以承接中美雙報(bào)。技術(shù)服務(wù)中心服務(wù)于立項(xiàng)、市場(chǎng)、制劑、采購部等與原料相關(guān)的技術(shù)支持。

新領(lǐng)先醫(yī)藥原料藥事業(yè)部可以助力廣大業(yè)內(nèi)中間體生產(chǎn)商實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)為原料藥供應(yīng)商、助力制藥企業(yè)快速確定起始原料供應(yīng)商、快速完成研發(fā)、轉(zhuǎn)移、注冊(cè)申報(bào)，獲得生產(chǎn)批件。