改劑型如何證明改劑型品種的安全性和有效性?

在過去的十年里，病人對藥品順應性的需求不斷增加，因此對新技術的需求也一直在增長。

為滿足患者需求，可對固體劑型進行調(diào)整（如掩味制劑和分散片）；設計液體、糖漿、顆粒劑和混懸液用于兒童患者；設計顆粒劑和分散片用于吞咽困難的老年患者。

劑型設計過程中如何證明改劑型品種的安全性和有效性，確定體外和體內(nèi)目標，是我們普遍面臨的問題。

我公司成功將某頭孢品種由膠囊劑改為分散片。下面我們以此為例，詳細介紹IVIVR在劑型設計中的應用。

對改劑型品種評估過程為：

①收集不同劑型的處方組成、不同介質(zhì)中溶出曲線、藥代動力學；

②建立體內(nèi)外相關性；

③預測不同劑型的體內(nèi)行為，判斷更改劑型風險；

④控制具有關鍵區(qū)分力溶出行為，確定臨床試驗的必要性。

某頭孢為第三代頭孢菌素，抗菌譜廣，用于治療多種敏感細菌導致的感染，特別適用于輕、中度感染。本品在美國上市，劑型為300mg膠囊和125mg/5ml混懸液。日本上市劑型為片劑、膠囊和細粒劑，規(guī)格為50mg和100mg。

結(jié)論：通過對比不同劑型體外溶出和體內(nèi)行為，發(fā)現(xiàn)該品種盡管劑型、處方組成、體外行為不同，但具有相同的藥代動力學，即不同劑型間體外行為差異，未表現(xiàn)出體內(nèi)的行為差異。例如，細粒劑體外溶出較快，但Cmax和AUC值相對于片劑和膠囊劑并不高。分析原因：原料藥為BCS IV類，滲透性較低，導致胃腸道吸收受限。

將不同劑型溶出曲線輸入軟件中，采用表3中原料藥的生化參數(shù)，并結(jié)合Gastroplus中的ACAT模型，預測膠囊和片劑體內(nèi)吸收曲線，如下圖：

ADMET的預測數(shù)值，用于建模?？蓽蚀_模擬肝臟、腎臟等高灌注器官的藥代動力學和酶表達的影響。

根據(jù)上述各組織酶和轉(zhuǎn)運蛋白的預測參數(shù)，設定藥代動力學參數(shù)。將文獻中PK數(shù)據(jù)進行提取，基于房室模型預測的藥代動力學，得到以下數(shù)據(jù)，如下表：

采用二房室模型進行建模，采用體外數(shù)據(jù)，利用卷積方法進行計算，預測體內(nèi)藥代動力學。模擬12h的體內(nèi)吸收代謝情況，如下圖：

結(jié)論：以上數(shù)據(jù)表明，模型預測該品種片劑Cmax、AUC、Tmax值與IF文獻值基本一致，證明開發(fā)的模型預測良好。

同理，采用Gastroplus軟件，對膠囊劑和細粒劑不同的體外溶出行為，建模進行預測，結(jié)果如下：

結(jié)論：預測結(jié)果表明，盡管劑型不同、體外行為不同，但50mg規(guī)格膠囊劑和細粒劑藥代動力學（如Cmax、AUC）相似。細粒劑的Tmax值低于膠囊劑型，是由于細粒劑快速釋放的原因，但細粒劑的吸收速率和程度與膠囊劑無顯著性差異。文獻中也報道了兩劑型的Tmax不同，表明采用Gastroplus計算結(jié)果準確。