醫(yī)藥網(wǎng)7月26日訊
一周前,各大媒體爭(zhēng)相對(duì)HPV疫苗在國(guó)內(nèi)上市展開(kāi)報(bào)道,甚至有部分大眾媒體預(yù)言從此婦女將遠(yuǎn)離宮頸癌,此言差矣,如不加以澄清,有可能貽誤宮頸癌早期診治。
一周前,各大媒體爭(zhēng)相對(duì)HPV疫苗在國(guó)內(nèi)上市展開(kāi)報(bào)道,甚至有部分大眾媒體預(yù)言從此婦女將遠(yuǎn)離宮頸癌,此言差矣,如不加以澄清,有可能貽誤宮頸癌早期診治。
宮頸癌,仍是中國(guó)女性重要的公共健康問(wèn)題,有關(guān)宮頸癌防治的進(jìn)展,必然受到社會(huì)各界的極大關(guān)注。業(yè)界都希望包括宮頸癌在內(nèi)的癌癥防治有實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展,HPV疫苗獲準(zhǔn)上市確實(shí)是一大重要事件,畢竟是獲批的“首個(gè)”。但是,由于該疫苗僅僅是二價(jià),而且由于HPV亞型在地理分布上的差異及病毒的快速變異及增長(zhǎng),發(fā)現(xiàn)可誘生宮頸癌的高危HPV已增至25種亞型。而感染HPV16和18兩種亞型的人群,在國(guó)內(nèi)人數(shù)遠(yuǎn)低于一些媒體所報(bào)道的70%,注射二價(jià)疫苗,在國(guó)內(nèi)預(yù)防宮頸癌的功效還比較有限。
筆者檢索了國(guó)內(nèi)外十多年與HPV相關(guān)的文獻(xiàn)和專利數(shù)據(jù),在此探討和分析。
1地域分布差異大
事實(shí)上,除個(gè)別區(qū)域外,HPV16仍是大多數(shù)國(guó)家或地區(qū)的主要亞型。其他13種最普通的高危HPV亞型(包括18、31、33、35、39、45、51-52、56、58、59、66以及68)在不同國(guó)家有不同分布,甚至在同一個(gè)國(guó)家的不同區(qū)域也分布不同。在宮頸無(wú)病變的病毒健康攜帶者或患病者等都存在差異。
2國(guó)內(nèi)主要亞型
“HPV-16和HPV-18為最普遍的宮頸癌高危基因型”,是基于WHO的全球數(shù)據(jù)。根據(jù)國(guó)內(nèi)多個(gè)機(jī)構(gòu)開(kāi)展的篩查和檢測(cè),中國(guó)與其他國(guó)家的情況存在明顯差異。
2011~2014年,中國(guó)的KingMed Diagnostics(金域檢驗(yàn)中心)曾測(cè)試了51,345名女性宮頸樣品,發(fā)現(xiàn)高危HPV基因型,按降序排列,三種最常見(jiàn)的高危HPV亞型分別是HPV-52、16和58。HPV-18 僅排第六。
經(jīng)筆者多方搜索國(guó)內(nèi)外權(quán)威文獻(xiàn)資料,將中國(guó)部分省市的相關(guān)調(diào)查檢測(cè)結(jié)果羅列如下(見(jiàn)表)。
表:部分?。ㄊ校〩PV亞型分布情況
?。ㄐ畔?lái)源:近年發(fā)表在國(guó)內(nèi)外權(quán)威文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)匯總)
3警惕HPV變異
HPV每年都有新的亞型產(chǎn)生。上述國(guó)內(nèi)最常見(jiàn)的高危HPV基因型,與10年前進(jìn)行篩查所見(jiàn)已經(jīng)發(fā)生變化。
例如,10年前,2006年5月至2007年4月,由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院組織,在北京、上海、山西、河南和新疆的17-54歲女性中,檢測(cè)到HPV亞型從高到低依序是HPV16、18、33、52和58。對(duì)此,研發(fā)宮頸癌預(yù)防或治療性疫苗的科研人員應(yīng)給予高度關(guān)注,有的放矢,才能真正滿足臨床防治宮頸癌的需求。
4研發(fā)最新進(jìn)展
目前為止,國(guó)內(nèi)已經(jīng)許可上市的二價(jià)疫苗、海外上市的四價(jià)HPV L1(人乳頭瘤病毒衣殼蛋白)病毒樣顆粒(VLP)疫苗,證明是相對(duì)安全有效的,但也有一些固有的局限性。除前面提到的病毒亞型限制外,還有很高的生產(chǎn)成本,價(jià)格比較高。2014年在美國(guó)等地上市的九價(jià)疫苗,同樣是價(jià)格高企。對(duì)于貧困地區(qū)來(lái)說(shuō),醫(yī)藥開(kāi)支承受力是一個(gè)不容忽視的問(wèn)題。
此外,研發(fā)疫苗的抗原除選自HPV衣殼蛋白L1、L2或肽段外,還有HPV的E6、E7或其融合蛋白多肽。筆者了解到,國(guó)外跨國(guó)公司正在研發(fā)高危HPV的DNA疫苗,力圖做到無(wú)需冷鏈貯藏和運(yùn)輸,性質(zhì)穩(wěn)定,并嘗試經(jīng)過(guò)皮膚無(wú)創(chuàng)給藥,已經(jīng)在申報(bào)專利。
這個(gè)研發(fā)方向值得本土藥企關(guān)注。
5抗HPV治療概括
如上所述,即使九價(jià)HPV疫苗能進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng),而因?yàn)楦呶PV已經(jīng)有25種亞型,并且有新的亞型不斷出現(xiàn),需要注意的是,預(yù)防疫苗對(duì)已經(jīng)感染了病毒的患者無(wú)效。一方面,這些高危HPV給攜帶者帶來(lái)病患和致癌風(fēng)險(xiǎn);另一方面,疫苗的局限性、高危HPV健康攜帶者或者病人的保健和治療,給廣譜抗HPV創(chuàng)新藥或健康產(chǎn)品提供了市場(chǎng)機(jī)會(huì),研發(fā)清除高危HPV、抗HPV的創(chuàng)新藥物和健康產(chǎn)品,符合滿足未能滿足的臨床需求。
通過(guò)干預(yù)高危HPV導(dǎo)致的癌前病變,可減少患癌風(fēng)險(xiǎn)。另外,由于HPV可母嬰垂直傳播,影響下一代健康,感染后可以引起流產(chǎn)、早產(chǎn),新生兒、青少年則可引起HPV的相關(guān)疾病,該病毒可以潛伏至成年,甚至可以引起癌變。鑒于此,在孕前清除病毒,有助于優(yōu)生優(yōu)育,建設(shè)“健康中國(guó)”。
筆者還以“HPV治療”檢索中國(guó)專利,截至2016年7月24日,中國(guó)共申請(qǐng)HPV治療有關(guān)的專利200多篇。授權(quán)的80多篇,有來(lái)自國(guó)外藥企的申請(qǐng),也有本土藥企或研發(fā)機(jī)構(gòu)的申請(qǐng)。申報(bào)專利的,有國(guó)內(nèi)外藥企的治療性疫苗,但筆者認(rèn)為這同樣存在病毒亞型的限制問(wèn)題。
此外,還有光敏治療藥物、小分子RNA藥物,也有大分子多肽藥物。只要能補(bǔ)充現(xiàn)有疫苗的不足,都是值得期盼的。
在美國(guó)臨床研究網(wǎng)站(www.clinicaltrials.gov)上可以看到,雖然皮膚用茶多酚制劑已經(jīng)上市,可用于治療HPV感染引起的尖銳濕疣、扁平疣和尋常疣,但由美國(guó)癌癥研究院組織的、茶多酚口服降低宮頸高危HPV載量的Ⅱ期臨床研究最終失敗了。由此可見(jiàn),通過(guò)誘導(dǎo)感染了高危HPV細(xì)胞凋亡來(lái)清除或降低宮頸高危HPV載量,防治癌癥,已成為抗HPV創(chuàng)新藥今后的重要研發(fā)方向之一。
國(guó)內(nèi)研發(fā)機(jī)構(gòu)和相關(guān)藥企,在利用中藥復(fù)方、或單方或其提取物,或其單體及改構(gòu)化合物來(lái)研發(fā)抗HPV藥物已取得一定進(jìn)展,證明可通過(guò)誘導(dǎo)整合了高危HPV16的宮頸黏膜細(xì)胞凋亡,而對(duì)正常黏膜細(xì)胞沒(méi)有影響,從而清除高危HPV及其感染和整合病毒的宮頸黏膜上皮細(xì)胞,起到干預(yù)癌前病變、阻止癌癥發(fā)生的作用。這也許將成為防治癌癥的新思路。
與某些原創(chuàng)的創(chuàng)新藥一樣,抗HPV創(chuàng)新藥研發(fā)的瓶頸來(lái)自藥效學(xué)研究缺乏實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型和相關(guān)指導(dǎo)原則。借國(guó)家支持專利創(chuàng)新藥研發(fā)的東風(fēng)加速抗HPV創(chuàng)新藥物和疫苗的早日上市,有效防控高危HPV誘生宮頸癌等癌癥,依然值得期待。