中國醫(yī)藥化工網(wǎng)訊
《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見(征求意見稿)》規(guī)定:“應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗的方法進(jìn)行評價,允許企業(yè)采取體外溶出度試驗的方法進(jìn)行評價。采用體外溶出度試驗方法進(jìn)行評價的品種,以后還應(yīng)當(dāng)采取體內(nèi)生物等效性試驗的方法進(jìn)行后續(xù)評價。”
《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見(征求意見稿)》規(guī)定:“應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗的方法進(jìn)行評價,允許企業(yè)采取體外溶出度試驗的方法進(jìn)行評價。采用體外溶出度試驗方法進(jìn)行評價的品種,以后還應(yīng)當(dāng)采取體內(nèi)生物等效性試驗的方法進(jìn)行后續(xù)評價。”
一時間業(yè)界出現(xiàn)了“溶出派”和“BE派”兩大陣營的對峙,“究竟誰才是臨床療效一致性的金標(biāo)準(zhǔn)”也引發(fā)了諸多探討。在4月21-22日召開的第六屆亞洲仿制藥國際峰會上,多位業(yè)內(nèi)專家就如何正確看待體外溶出與BE試驗給出了各自的答案。
溶出試驗還是BE試驗
目前,國際上多采用BE試驗作為仿制藥物上市的批準(zhǔn)證據(jù)。盡管體外溶出試驗具有操作方便快捷、花費少、重現(xiàn)性好等優(yōu)點,并且具備潛在的BE試驗預(yù)測力,但其并不一定能真實反映體內(nèi)生物等效性。
多位與會專家均表示,進(jìn)行體外溶出試驗最重要的目的在于提高體內(nèi)BE試驗的成功率。體外溶出一致,體內(nèi)生物等效的概率會大大提高;體外溶出不一致,也可能會出現(xiàn)體內(nèi)生物等效的情況。在對藥物體內(nèi)吸收機(jī)理足夠了解的條件下,企業(yè)也可以在體外溶出不一致的情況下進(jìn)入BE試驗,最理想的情況是在進(jìn)入BE試驗之前就確保體外多條溶出曲線做到一致。
“四個溶出介質(zhì)中,兩個一致兩個不一致,關(guān)鍵在于判斷哪條溶出曲線更有預(yù)測力,具有什么樣的生理含義。”中國藥科大學(xué)教授楊勁認(rèn)為,如果企業(yè)竭盡全力后發(fā)現(xiàn)溶出曲線依然存在不確定性,可以考慮進(jìn)入BE試驗。他強(qiáng)調(diào),體外溶出只是人體生物等效的指標(biāo)之一,每一種檢測方法各有利弊,很難用單一的檢測方法解決所有的問題,企業(yè)要善于利用各種工具組合起來解決不同的問題。
越洋醫(yī)藥開發(fā)有限公司董事長聞曉光表示:“不要機(jī)械地理解為四條曲線,做得越多,進(jìn)入BE試驗的時候心里越有底,我鼓勵企業(yè)嘗試在各個介質(zhì)條件下進(jìn)行溶出試驗,這是為我們自己好。”
此外,楊勁還提示,要特別關(guān)注藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)、最大血藥濃度(Cmax)、達(dá)峰時間(Tmax)等關(guān)鍵指標(biāo)的變異值,估算試驗的偶然變異和制劑間的差異,有助于確定正式試驗的樣本例數(shù),以便企業(yè)判斷BE試驗的相關(guān)預(yù)算。
BE試驗豁免有難度
“仿制藥和原研藥在原料輔料、處方工藝方面的差異,設(shè)計不合理,試驗執(zhí)行等多種因素都可能造成BE試驗失敗。”對此,楊勁建議企業(yè)多討論、多交流,試驗前要對暴露水平影響敏感因素進(jìn)行預(yù)估和控制,預(yù)先演練試驗過程,從而更好地磨合研究隊伍,“依據(jù)預(yù)BE試驗結(jié)果,對比原研藥和仿制藥的體外釋放特點和體內(nèi)藥時曲線特點,理解藥物吸收機(jī)理,明確限速步驟,同時對體內(nèi)AUC、峰濃度、變異等影響分開討論,進(jìn)一步優(yōu)化處方工藝。”
然而,無論從時間上還是資金上來看,BE試驗都為企業(yè)帶來了不小的壓力。CFDA于4月8日下發(fā)的《人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則(征求意見稿)》規(guī)定,符合豁免生物等效性試驗原則的品種,允許采取體外溶出度方法進(jìn)行一致性評價,具體品種名單由CFDA另行公布。
“這提示我們,有些藥物是否可以通過體外足夠多的試驗盡量減少體內(nèi)試驗,達(dá)到豁免標(biāo)準(zhǔn)?”中山大學(xué)藥物制劑工程研究中心主任吳傳斌教授建議, 采取BCS1類藥物首選申請BE豁免的策略,BCS3類藥物在做好體外一致的情況下,特別是15min溶出大于85%的品種,應(yīng)爭取做到BE試驗十拿九穩(wěn)。
不過,華力康生物科技有限公司執(zhí)行董事兼首席科學(xué)官王澤人博士提出了疑問,“基于BCS1類的生物豁免需要滿足三個條件,高溶解性和快速溶出相對較容易證明,關(guān)鍵是高滲透性,如果申報資料的英文說明書或者FDA生物等效性指導(dǎo)原則上標(biāo)明該藥物的絕對生物利用度是100%,是否還需要每家企業(yè)做滲透性驗證試驗?”
據(jù)一位熟悉國外仿制藥研發(fā)的業(yè)內(nèi)人士介紹,測定藥物滲透性的試驗難度很大,不容易找到具備相關(guān)儀器和技術(shù)的實驗室,并且花費的成本與BE試驗相差無幾。“雖然FDA在2015年5月把生物等效豁免拓展至BCS3類藥物,看上去口子更寬了,但借鑒其申請及批準(zhǔn)BE試驗豁免藥物的實際經(jīng)驗,國內(nèi)BE試驗豁免落地還是存在一定的難度。”
評估風(fēng)險很關(guān)鍵
在北京金城海創(chuàng)生物科技有限公司CEO王海盛看來,不同品種本身的特性也為BE試驗的成功與否帶來了不確定性,比如有些品種只要能夠控制批次之間的差異,通過BE試驗的概率就很高;有些品種即使能夠保證體外溶出一致,BE試驗仍然存在很高的失敗風(fēng)險,所以企業(yè)應(yīng)當(dāng)首先考慮參比制劑確定、BE試驗成功率較高的品種。“希望國內(nèi)企業(yè)一方面可以積極主動參與一致性評價,另一方面借助行業(yè)協(xié)會的力量抱團(tuán)形成統(tǒng)一的聲音,解決進(jìn)口替代和醫(yī)保支付可及性的問題。”
據(jù)了解,在四條溶出曲線一致的情況下,美國市場一次性通過BE試驗的成功率在50%左右,如果前期進(jìn)行的預(yù)BE試驗?zāi)軌蛉〉贸晒?,正式BE試驗成功率可以提高到80%。
有專家指出,即使把原研藥與原研藥進(jìn)行比較,也會存在一定概率等效藥品不等效的現(xiàn)象。為了避免這種情況,建議企業(yè)依據(jù)風(fēng)險高低做好頂層設(shè)計,明確執(zhí)行路徑和關(guān)鍵步驟。“以往100%通過BE試驗的現(xiàn)象不復(fù)存在了,企業(yè)要做好有可能會失敗的心理準(zhǔn)備。”