銀屑病又名牛皮癬，是一種廣泛流行的慢性全身性免疫介導(dǎo)疾病，影響全球至少1億人?；颊叩募膊√卣鳛槊黠@的圓形或橢圓形斑塊，典型的斑塊上覆有銀白色鱗屑。銀屑病可導(dǎo)致顯著的心理困擾，而伴隨的疼痛可引起功能殘疾，工作效率和生活質(zhì)量降低。它還與多種已知可降低預(yù)期壽命的合并癥相關(guān)，包括心血管疾病、代謝綜合征、肥胖、糖尿病、炎癥性腸病、抑郁和惡性腫瘤。
TYK2是JAK家族成員之一，是一種介導(dǎo)IL-23、IL-12和I型干擾素（IFN）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)激酶。靶向JAK家族成員的多種抑制劑已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，用于治療炎癥和免疫應(yīng)答相關(guān)的多種疾病。然而，由于JAK家族成員可以介導(dǎo)多種細(xì)胞因子的信號(hào)通路，業(yè)界關(guān)注的一個(gè)問(wèn)題是如何降低它們可能帶來(lái)的副作用。
▲Deucravacitinib具有獨(dú)特的作用機(jī)制（圖片來(lái)源：百時(shí)美施貴寶官網(wǎng)）
BMS開發(fā)的deucravacitinib是一款口服選擇性TYK2抑制劑。它與TYK2的調(diào)節(jié)性結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，將TYK2“鎖定”在失活的狀態(tài)，從而選擇性抑制TYK2的活性。這一獨(dú)特的設(shè)計(jì)讓它能夠避免抑制JAK家族的其它蛋白JAK1-3。
在兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲，含安慰劑和口服活性對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)中，總計(jì)超過(guò)1600名中重度銀屑病患者接受了deucravacitinib、PDE4抑制劑apremilast或安慰劑的治療。研究人員使用兩種不同的評(píng)估方式來(lái)衡量患者的皮膚癥狀。
使用PASI 75（意味著患者銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)改善75%）進(jìn)行衡量，在接受治療16周之后，接受deucravacitinib治療的患者中達(dá)到PASI 75的比例分別為58.7%和53.6%，顯著優(yōu)于活性對(duì)照組和安慰劑組。而且這一比例隨著治療的持續(xù)進(jìn)一步提高，在接受治療24周時(shí)提高到69.0%和59.3%。超過(guò)80%的患者在接受治療52周后癥狀緩解仍然得到維持。
▲Deucravacitinib在兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中顯著改善達(dá)到PASI 75的患者比例（圖片來(lái)源：參考資料[2]）
使用sPGA 0/1（意味著根據(jù)醫(yī)生的整體評(píng)估，患者的皮膚癥狀完全或幾乎完全清除）進(jìn)行衡量，接受治療16周之后，deucravacitinib達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)的患者比例分別為53.6%和50.3%，同樣顯著優(yōu)于安慰劑組和活性對(duì)照組。
▲Deucravacitinib在兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中顯著改善達(dá)到sPGA 0/1的患者比例（圖片來(lái)源：參考資料[2]）
在安全性方面，deucravacitinib也具有良好的表現(xiàn)，因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而退出試驗(yàn)的患者比例低于安慰劑和活性對(duì)照組。而且對(duì)患者的血樣檢測(cè)并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與通常JAK抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)特征。
▲百時(shí)美施貴寶將推動(dòng)deucravacitinib治療多種免疫介導(dǎo)疾病的臨床項(xiàng)目（圖片來(lái)源：參考資料[2]）
“這兩項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)證明了deucravacitinib可能成為銀屑病患者的首選口服療法。我們認(rèn)為它具有治療廣泛免疫介導(dǎo)疾病的潛力，并且將致力于進(jìn)一步推動(dòng)這款在研療法的多個(gè)臨床開發(fā)項(xiàng)目。”百時(shí)美施貴寶免疫學(xué)和纖維化開發(fā)負(fù)責(zé)人Mary Beth Harler博士說(shuō)，“我們正在與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行討論，盡快將這款新療法帶給合適的患者。”
參考資料：
[1] Bristol Myers Squibb Presents Positive Data from Two Pivotal Phase 3 Psoriasis Studies Demonstrating Superiority of Deucravacitinib Compared to Placebo and Otezla® (apremilast). Retrieved April 23, 2021, from https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2021/Bristol-Myers-Squibb-Presents-Positive-Data-from-Two-Pivotal-Phase-3-Psoriasis-Studies-Demonstrating-Superiority-of-Deucravacitinib-Compared-to-Placebo-and-Otezla-apremilast/default.aspx
[2] AAD 2021 Investor Presentation. Retrieved April 23, 2021, from https://s21.q4cdn.com/104148044/files/doc_presentations/2021/AAD-Investor-Presentation.pdf
