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Cell子刊:一種miRNA可改善肥胖小鼠的胰島素敏感性

發(fā)布日期:2021-01-25   來(lái)源:生物探索   瀏覽次數(shù):0
核心提示:糖尿病和肥胖癥是威脅人類(lèi)身體健康的重要因素,全球的糖尿病患者約有4.25億,整體的患病率和發(fā)病率都急劇上升。而絕大多數(shù)糖尿病
 糖尿病和肥胖癥是威脅人類(lèi)身體健康的重要因素,全球的糖尿病患者約有4.25億,整體的患病率和發(fā)病率都急劇上升。而絕大多數(shù)糖尿病患者屬于2型糖尿病,其病因?yàn)橐葝u素抵抗和或胰島素分泌不足。通過(guò)改善胰島素敏感性或提高胰島素分泌是科學(xué)界研究的重要方向。

先前的研究已經(jīng)證實(shí):抗炎M2樣巨噬細(xì)胞在維持正常代謝穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用。M2樣巨噬細(xì)胞是巨噬細(xì)胞的一種活化狀態(tài),具有調(diào)節(jié)組織重塑和炎癥消退的能力,并在維持系統(tǒng)胰島素敏感性和葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起到關(guān)鍵作用。

近日,美國(guó)加州大學(xué)圣迭戈分校Jerrold M. Olefsky小組在《細(xì)胞—代謝》雜志上在線(xiàn)發(fā)表了題為“MiR-690, an exosomal-derived miRNA from M2-polarized macrophages, improves insulin sensitivity in obese mice”的文章,發(fā)現(xiàn)MiR-690是一種M2極化型巨噬細(xì)胞外泌體來(lái)源的miRNA,可改善肥胖小鼠的胰島素敏感性。

通過(guò)大量的前期研究,研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為抗炎的M2樣巨噬細(xì)胞能分泌含有能提高胰島素敏感性的微小核糖核酸的胞外產(chǎn)物,即外泌體(Exos)。試驗(yàn)結(jié)果表明:M2外泌體可以減輕高脂飲食(HFD)8周后的葡萄糖和胰島素耐受性,減輕肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗。而在體外實(shí)驗(yàn)中,M2 Exos治療也導(dǎo)致脂肪細(xì)胞、肌細(xì)胞和肝細(xì)胞中AKT磷酸化增加,體現(xiàn)了Exos的胰島素增敏作用。

隨后,研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí),外泌體的胰島素增敏作用是通過(guò)miR-690起作用,而不是其他核糖核酸物種或者脂質(zhì)和蛋白質(zhì)。miR-690是一種胰島素敏感性微小核糖核酸,實(shí)驗(yàn)表明:抗炎的M2樣骨髓基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)更多的miR-690,而在M2 Exos治療4周的HFD喂養(yǎng)的肥胖受體小鼠的代謝組織中miR-690豐度更高。與肥胖對(duì)照組相比,體內(nèi)存在miR-690模擬物的小鼠其肝臟、骨骼肌和脂肪組織中胰島素刺激的AKT磷酸化水平更高,表明miR-690可促進(jìn)胰島素信號(hào)傳導(dǎo),表明其作為胰島素增敏miRNA的功能。

之后,為了進(jìn)一步了解miR-690的調(diào)節(jié)作用,研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)基因測(cè)序和基因功能注釋?zhuān)_定了miR-690的過(guò)表達(dá)可以導(dǎo)致JAK/STAT和胰島素信號(hào)通路的上調(diào),同時(shí)抑制谷胱甘肽代謝等通路。隨后通過(guò)靶基因預(yù)測(cè)算法TargetScan Mouse 7.2鑒定了miR-690的靶基因,即Nadk。

Nadk是編碼NAD+激酶的基因,大量實(shí)驗(yàn)表明,Nadk敲除可導(dǎo)致胰島素信號(hào)的更大激活;用siRNA-Nadk轉(zhuǎn)染的細(xì)胞中,磷酸化AKT的水平更高;與單獨(dú)用siRNA-Nadk或miR-690 Exos處理的細(xì)胞相比,聯(lián)合用siRNA-Nadk和miR-690 Exos處理的細(xì)胞并沒(méi)有進(jìn)一步改善胰島素效果,這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果都證實(shí)miR-690-Nadk軸在調(diào)節(jié)細(xì)胞胰島素信號(hào)中起作用。

綜上所述,研究人員發(fā)現(xiàn)M2極化型骨髓源性巨噬細(xì)胞(BMDM)能夠分泌含miRNA的外泌體(Exo),當(dāng)給予肥胖小鼠時(shí),可改善葡萄糖耐量和胰島素敏感性。miR-690在M2 BMDM Exo中高度表達(dá),并且在體內(nèi)和體外均起胰島素增敏劑的作用。Nadk是miR-690的真正靶標(biāo)mRNA,并且Nadk在調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞炎癥和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)中起作用。這些數(shù)據(jù)都表明miR-690可能是一種治療代謝性疾病的新型胰島素增敏分子。

 

 
 
 
 
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